Що таке НАД+?

Нікотинамід аденін динуклеотид NAD+ (НАД+) міститься у клітинах всіх живих істот. НАД+ – це активна форма вітаміну B3. Хоча найбільш поширеними формами вітаміну B3 є ніацин і нікотинамід, доступні у формі харчових добавок не один десяток років, нові та більш спеціалізовані форми, такі як нікотинамід мононуклеотид NMN (НМН) и нікотинамід рибозид (НР) починають набирати популярності у міру появи безлічі наукових підтверджень їхньої здатності боротися з ключовими аспектами старіння на клітинному рівні. (1-4)

НАД+ бере участь у безлічі процесів усередині клітини, включаючи вироблення енергії, відновлення клітини та загальну оптимізацію життєдіяльності клітини. Оскільки рівень НАД+ в організмі з віком знижується, навіть за адекватного споживання ніацину або нікотинаміду відновлення рівня НАД+ є невідкладним завданням у рамках боротьби зі старінням, а також стратегії покращення здоров'я клітин. (1,2)

‌‌‌‌У чому функція НАД+?

НАД+ - це одна з найважливіших молекул у людському організмі, яку називають "універсальним переносником електронів". Вода є «універсальним розчинником». Обидві ці молекули мають критичне значення нашого організму.

Для розуміння природи НАД дуже важливо розуміти природу водню. Атом водню складається з протона з позитивним зарядом та електрона, що має негативний заряд. Якщо атом водню втрачає електрон, він набуває позитивного заряду. При отриманні додаткового електрона атом водню стає негативно зарядженим. Водень немає заряду, якщо один протон має один парний електрон.

Символ «+» у назві НАД+ відбиває те що, що молекула НАД має позитивний заряд, оскільки вона має позитивно заряджений протон без електрона. У деяких хімічних реакціях НАД+ може взаємодіяти з негативно зарядженим воднем (що має два електрони), утворюючи НАДН. Як і монета, що має дві сторони, НАД+ та НАДН називають «окислювально-відновлювальною парою». Цей термін використовується для опису двох форм однієї молекули, яка втрачає або набуває електрон. Окисно-відновні реакції мають на увазі втрату або придбання електронів. У разі перетворення НАД+ на НАДН один негативно заряджений електрон нейтралізує позитивно заряджену молекулу НАД+. Оскільки НАДН не має заряду, він не має символу + у назві. Однак відсутність заряду не робить його менш важливим.

НАД+ має критичне значення для вироблення енергії.

Як НАД+, так і NADH (НАДН) необхідні нашим клітинам для нормальної життєдіяльності. Ці молекули застосовуються при виробленні енергії. Також вони необхідні перетворення молекул на їх активну форму. Наприклад,  коензим Q10  — це один з найважливіших внутрішньоклітинних антиоксидантів, який також критично важливий для вироблення клітинної енергії в мітіхондріях. Коли коензим Q10 робить свою роботу, він переходить із активної форми (убіхінол) у неактивну (убіхінон). Для відновлення активної форми коензиму Q10 НАДН віддає один атом водню та один електрон, перетворюючи убихинон на убихинол. Молекула кисню захоплює один додатковий електрон, після чого НАДН перетворюється на НАД+.

Реакции, в которые вступает НАД+, отличаются от реакций, в которых участвует НАДН. Клетке нужны обе эти молекулы, посколько НАДН делает то, что не под силу НАД+, и наоборот. Клетки используют НАДН и НАД+ для выработки клеточной энергии, а также синтеза или восстановления молекул, включая ДНК, клеточные мембраны, протеины и гормоны.

Відмінності між НАД+ та НАДН

НАД+ та НАДН функціонують як різні молекули. НАД+ особливо важливий через свою здатність активувати різноманітні спеціальні речовини, що регулюють виконання різних клітинних функцій. Наприклад, НАД+ необхідний нормальної роботи сиртуїнів. Без НАД+ ці внутрішньоклітинні протеїни не активуються боротьби зі старінням і регуляції запалення. Активовані за допомогою НАД+ сиртуїни, крім іншого, покращують метаболізм, допомагаючи контролювати рівень цукру в крові та вагу тіла. (5)

Ще однією важливою антивіковою властивістю НАД+ є здатність уповільнювати перебіг генного годинника всередині кожної клітини. Цей годинник визначає наступ старості і використовують як індикатор довжину теломер. Теломери - це сегменти, що знаходяться на краях ДНК. Чим коротшими стають теломери, тим більше вони починають впливати на експресію гена. Результатом цього процесу стає старіння клітини. НАД+ - це одна з ключових речовин, які можуть протидіяти скороченню довжини теломер. (1,2,5)

‌‌‌‌Наслідки старіння та зниження рівня НАД+

НАД+ – це дуже важлива клітинна молекула. Однією з причин порушення нормального функціонування клітин у результаті старіння є зниження рівня НАД+ у міру того, як ми стаємо старшими. Таким чином, низький рівень НАД+ може спричинити: (1,2,5)

  • Уповільнення метаболізму, що веде до набору ваги та слабкого контролю рівня цукру в крові
  • Стомлюваність
  • Погіршення стану кровоносних судин
  • Вікове зниження м'язової маси (саркопенія)
  • Пов'язане з віком погіршення пам'яті та розумових здібностей
  • Вікове зниження гостроти зору та слуху

Профілактика вікового зниження рівня НАД+

Важливою причиною зниження рівня НАД+ у міру старіння є хронічне запалення. Термін «інфламейджинг» використовується для позначення шкідливого ефекту, що спричиняє хронічне, слабовиражене запалення на прискорення старіння.

Одним із наслідків «інфламейджингу» є зниження рівня НАД+. Запалення спричиняє підвищення рівня клітинного ферменту CD38. Цей фермент розщеплює НАД+ і є його прекурсором.(6,7) На щастя, рослинні поліфеноли, такі як ресвератрол, кверцетин, лютеолін і, можливо, деякі інші можуть знижувати активність CD38. (8,9)

Іншим фактором підтримки рівня НАД є відновлення НАД з НАДН при отриманні електрона. Спеціальний фермент під назвою NQO1 здатний відновлювати НАД+. Важливість подібної конверсії настільки очевидна, що ген NQO1 отримав ім'я ген довголіття.

Низький рівень NQO1 пов'язують із поганим виведенням токсинів з організму, низьким рівнем енергії та зміною функції клітин. NQO1 взаємодіє з НАДН, переводячи коензим Q10 з неактивної форми (убіхінону) в активну (убіхінол), виробляючи в ході цього процесу НАД +. NQO1 також відіграє помітну роль активації вітаміну K, дозволяючи останньому брати участь у згортанні крові, підтримці здоров'я кісток тощо.

Важливою метою боротьби зі старінням є збільшення експресії цього гена NQO1. Ця мета може бути досягнута за допомогою підвищення активності протеїну Nrf2 та пригнічення активності протеїнів BET. І в цій справі нам знову можуть допомогти поліфеноли, особливо ресвератрол. Так як ресвератрол може підвищувати активність NQO1, так і збільшувати кількість протеїнів Nrf2, знижуючи одночасно кількість протеїнів BET, ферментів CD38 і запалення, є безліч причин для прийому ресвератролу разом з прекурсорами НАД + для підвищення рівня НАД +. (5,10,11)

Крім того, ресвератрол має самостійну позитивну дію, а також посилює антивікову активність сиртуїнів. Клінічні дослідження показує, що ресвератрол може допомагати боротися із запаленням і покращує розумові здібності. (12,13) Звичайне дозування ресвератролу - від 500 до 1000 мг на день.

Збільшення рівня НАД+ за допомогою НМН та НР

Враховуючи важливість НАД+ для нормального функціонування клітин та боротьби зі старінням, сьогодні набирають популярність стратегії підвищення рівня НАД+ за допомогою харчових добавок.  нікотинамід мононуклеотидом (НМН) или  нікотинамід рибозидом (НР).

Обидві ці покращені форми вітаміну B3 довели свою ефективність для збільшення кількості НАД+ та його підтримки на потрібному рівні за умови тривалого прийому. НР та НМН у медичній літературі називають стимуляторами НАД+, оскільки вони дуже ефективно підвищують рівень НАД+.

Багато доклінічних досліджень показують, що НР та НМН можуть покращувати різні класичні особливо значущі показники при старінні клітини. (3,4) Зростаюча кількість наукових досліджень (нині вже понад 100) відбивають величезний інтерес щодо антивікових властивостей НМН і НР. В даний час проводяться клінічні дослідження цих властивостей на людях. На даний момент відомо про понад 40 активних клінічних досліджень на людях, автори яких намагаються визначити корисні для здоров'я властивості НМН та НР, включаючи покращення роботи мозку, серцево-судинної системи та метаболізму. Тобто. скоро з'явиться набагато більше даних. Але ті дані, які ми вже маємо, дуже обнадіюють.

Що ж використати? НМН чи НР?

Більшість існуючих клінічних досліджень на людях використовують нікотинамід рибозид (НР), фокусуючись на його вплив на когнітивні здібності, настрій, метаболізм, окисний ефект, здоров'я судин, стан печінки та контроль рівня цукру в крові. (9) клінічних досліджень НР за участю людей показали, що ця речовина підвищує рівень НАД+, але загалом підвищення різних життєвих показників не може бути досить стійким.(3)

Найчастіше виявляється здатність НР покращувати роботу мозку та стан судин. Багато експертів, зокрема, доктор Девід Сінклер з Гарварду, вважають нікотинамід мононуклеотид (НМН) найкращим засобом для підвищення рівня НАД+, і сам доктор Сінклер приймає 100 мг НМН щодня (на додаток до 1000 мг ресвератролу). Існує безліч причин, що дозволяють припустити, що НМН покаже кращі клінічні результати ніж НР. (14)

Хоча і НР, і НМН викликають підвищення рівня НАД+, у НМН є низка передбачуваних переваг.(14-16) Справа в тому, що НМН на один крок ближче за своїм складом до НАД+. Крім того, був виявлений спеціальний транспортувальник, за допомогою якого НМН потрапляє безпосередньо в клітини, тому може використовуватися активніше, ніж НР. У той самий час, хоча НР потрапляє у тканини, не піддаючись змін, схоже, що його його при споживанні розпадається на звичайний нікотинамід. Це може стати проблемою, запускаючи механізми зворотного зв'язку, що підривають ефективність НАД+, а нікотинамід є потужним інгібітором активності сиртуїну. (17,18)

Подібне перетворення великої кількості споживаного в їжу НР на нікотинамід може бути ще однією причиною, що пояснює, чому дослідження на тваринах демонструють ширший і виражений набір корисних властивостей НМН порівняно з НР. Наприклад, у дослідженні на мишах НМН дозволив досягти найрізноманітніших поліпшень для пов'язаного з віком зниження фізіологічних показників. Миша отримувала НМН протягом року, а автори дослідження виявили покращення в таких областях, як робота мітохондрій та метаболізм, чутливість до інсуліну та метаболізм жирів, щільність кісток, зір та імунітет. (19) Миша, що отримувала НМН, продемонструвала підвищення витривалості та фізичної сили до 80%. Ці ефекти ніяк не проявили при прийомі НР.

У моделях старіння мозку у мишей НМН та НР викликають зниження накопичення бета-амілоїду, ключового компонента, що викликає порушення роботи мозку. (20,21) НР цього разу показав себе краще за «конкурента», виявивши здатність посилювати когнітивні здібності. (21)

Крім доктора Девіда Сінклера з Гарварда ще одним важливим дослідником НМН є доктор Шин-іширо Імай з Медичної школи Вашингтонського університету, Сент-Луїс, штат Міссурі. Його дослідження на мишах показало, що НМН помітно впливає на уповільнення прояву ознак старіння, а також підвищує рівень енергії та прискорює метаболізм. На думку доктора Имай, якщо отримані миші результати перенести на людину, можна припустити, що прийом харчових добавок з НМН може помітно знижувати біологічний вік людини, тобто. визначається за допомогою різних біомаркерів вік, при якому тіло функціонує.

‌‌‌‌Дозування та побічні ефекти

В цілому, дозування  нікотинамід мононуклеотида (НМН) згідно з наявними даними встановлюється на рівні 250 - 500 мг на день, а  нікотинамід рибозид (НР)  необхідно приймати у кількості 1000 мг на день. Ці дозування добре переносяться, не викликають побічних ефектів та не взаємодіють із лікарськими засобами. (16,22)

Нікотинамідмононуклеотид (NMN)

California Gold Nutrition, NMN (нікотинамід мононуклеотид),
175 мг, 60 рослинних капсул
Купити

Jarrow Formulas, NMN, нікотинамід мононуклеотид, 60 пігулок
Купити

Нікотинамід рибозид

Нікотинамід рибозид, Life Extension, 300 мг, 30 капсул
Купити

Life Extension, NAD+ Cell Regenerator,
з ресвератролом, 30 вегетаріанських капсул
Купити

Life Extension, регенератор НАД та клітин,
100 мг, 30 вегетаріанських капсул
Купити

Thorne Research, ResveraCel, 60 капсул
Купити

Джерела:

  1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):119-141.
  2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, et al. Targeting NAD+ in translational research to relieve diseases and conditions of metabolic stress and ageing. Mech Ageing Dev. 2020 Mar;186:111208
  3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Nicotinamide Mononucleotide: A Promising Molecule for Therapy of Diverse Diseases by Targeting NAD+ Metabolism. Front Cell Dev Biol. 2020 Apr 28;8:246.
  4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. Nicotinamide Riboside-The Current State of Research and Therapeutic Uses. Nutrients. 2020 May 31;12(6):1616. 
  5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690. 
  6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM, et al. CD38 ecto-enzyme in immune cells is induced during aging and regulates NAD+ and NMN levels. Nat Metab. 2020 Nov;2(11):1284-1304.
  7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, et al. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139. 
  8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Targeting NAD+ degradation: The therapeutic potential of flavonoids for Alzheimer's disease and cognitive frailty. Pharmacol Res. 2018 Feb;128:345-358.
  9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Flavonoids as inhibitors of human CD38. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jul 1;21(13):3939-42.
  10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234. 
  11. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018 Jan;44(1):36-49.
  12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
  13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2018 Jun 1;76(6):432-443. 
  14. Shade C. The Science Behind NMN-A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14
  15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, et al. An open-label, non-randomized study of the pharmacokinetics of the nutritional supplement nicotinamide riboside (NR) and its effects on blood NAD+ levels in healthy volunteers. PLoS One. 2017 Dec 6;12(12):e0186459. 
  16. Irie J, Inagaki E, Fujita M, et al. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocr J. 2020 Feb 28;67(2):153-160.
  17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Mechanism of sirtuin inhibition by nicotinamide: altering the NAD(+) cosubstrate specificity of a Sir2 enzyme. Mol Cell. 2005 Mar 18;17(6):855-68.
  18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. Mechanism of inhibition of the human sirtuin enzyme SIRT3 by nicotinamide: computational and experimental studies. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107729.
  19. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 2016;24(6):795-806. 
  20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. Nicotinamide mononucleotide inhibits JNK activation to reverse Alzheimer disease. Neurosci Lett. 2017 Apr 24;647:133-140.
  21. Xie X, Gao Y, Zeng M, et al. Nicotinamide ribose ameliorates cognitive impairment of aged and Alzheimer’s disease model mice. Metab. Brain Dis. 2019;34:353–366.
  22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286.